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Verapamilo Resumen Sinopsis Aunque verapamilo es un tratamiento bien establecido para la angina de pecho, arritmias cardíacas y cardiomiopatías, esta revisión refleja el interés actual en los antagonistas del calcio como agentes antihipertensivos, centrándose en el papel de verapamilo en la hipertensión. Verapamilo es un derivado fenilalquilamina que antagoniza la entrada de calcio a través de los canales lentos de músculo liso vascular y las membranas celulares cardiacas. Mediante la reducción de las concentraciones de calcio intracelular libre, verapamil causa vasodilatación coronaria y periférica y deprime la contractilidad miocárdica y la actividad eléctrica en el atrioventricular y nodos sinoauricular. El verapamilo es muy adecuado para el manejo de la hipertensión esencial, ya que produce vasodilatación sistémica generalizada que resulta en una marcada reducción de la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia, la presión arterial. La evidencia de estudios clínicos apoya el papel de verapamilo oral como tratamiento de primera línea eficaz y bien tolerado para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada hipertensión esencial. Los estudios clínicos han demostrado que el verapamil es más eficaz cuanto mayor es la presión de la sangre de pretratamiento y algunos autores han encontrado un efecto antihipertensivo más pronunciado en los pacientes de edad avanzada o en pacientes con baja actividad de la renina plasmática. formulaciones de liberación sostenida verapamilo están disponibles para administración oral que, como una sola dosis diaria, son tan eficaces en la reducción de la presión arterial durante 24 horas como dosis equivalentes de formulaciones de verapamil convencionales dado 3 veces al día. Como un agente antihipertensivo de primera línea, verapamil oral es equivalente a varios otros antagonistas del calcio, bloqueadores beta, diuréticos, inhibidores de la enzima (ACE) convertidora de angiotensina y otros vasodilatadores, y no está asociada con muchos de los efectos adversos comunes de estos tratamientos. El verapamilo puede ser preferido como primera línea de tratamiento antihipertensivo alternativo a los diuréticos en pacientes de edad avanzada, ya que tiene una eficacia similar en estos pacientes sin causar los efectos adversos comúnmente relacionados con el tratamiento diurético. Además, debido a verapamil no causa broncoconstricción, puede ser utilizado con preferencia a bloqueantes en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. taquicardia refleja, hipotensión o el desarrollo de la tolerancia ortostática no es evidente después de la administración de verapamilo. Como un tratamiento de segunda o tercera línea para los pacientes refractarios a los regímenes establecidos antihipertensivos, verapamilo produce reducciones de la presión arterial marcadas cuando se combina con diuréticos y / o inhibidores de la ECA, bloqueadores y vasodilatadores tales como prazosina. El tratamiento combinado con bloqueadores puede producir depresión cardíaca grave, sobre todo si se utilizan dosis intravenosas de cada medicamento y no debe iniciarse en pacientes con depresión miocárdica existente. Los efectos adversos se presentan en aproximadamente 9 de todos los pacientes tratados con verapamilo y requieren la interrupción del tratamiento en aproximadamente 1. El estreñimiento, el efecto adverso más común, se ha descrito hasta en 38 de los pacientes en ensayos clínicos, pero sólo 2 de los pacientes que recibieron verapamilo requieren la retirada del tratamiento, como resultado de este efecto. edema periférico, rubor, mareos y dolor de cabeza son manifestaciones de verapamils efectos vasodilatadores y son generalmente leves y poco frecuentes. efectos adversos cardiovasculares se producen en menos de 1 de los pacientes hipertensos e incluyen bradicardia, hipotensión y palpitaciones. Por lo tanto, la evidencia clínica hasta la fecha sugiere que el verapamilo es una primera línea de tratamiento antihipertensivo eficaz y bien tolerado y, además, ofrece beneficios clínicos sustanciales como un tratamiento de segunda o tercera línea en la hipertensión refractaria. Propiedades farmacodinámicas Al igual que otros antagonistas del calcio, verapamilo inhibe la corriente de entrada lenta de calcio en los tejidos cardíacos normales, y en el nódulo auriculoventricular y los nodos sinoauricular. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que la conducción verapamilo prolongar oral e intravenosa a través del nodo auriculoventricular hasta en un 33 sin obstaculizar la conducción intra-auricular o intraventricular. A pesar de que en pacientes con función anormal del nódulo sinusal verapamilo puede causar un paro sinusal o bloqueo sinoauricular, el fármaco tiene poco efecto sobre el ritmo sinusal normal. En pacientes hipertensos, con una media dosis oral e intravenosa de verapamilo disminuir la presión arterial en reposo y después del ejercicio. Sin embargo, verapamilo por vía oral no suele tener un efecto reductor de la presión arterial en sujetos normotensos. Después de una dosis oral única de 160 mg máximos efectos antihipertensivos se ven después de aproximadamente 1,5 a 2 horas y pueden durar por lo menos 4 horas. verapamilo por vía intravenosa 5 a 10 mg produce una reducción inmediata de la presión arterial que se mantiene durante unos 10 minutos en pacientes hipertensos. Este efecto antihipertensivo marcada se consigue principalmente por vasodilatación periférica a través de una reducción de la resistencia vascular sistémica. La mayoría de los estudios han demostrado que la disminución de la resistencia vascular sistémica no está asociado con un cambio en el gasto cardíaco debido a la inotrópico negativo de contrapeso y los efectos cronotrópicos de verapamil. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo 35) la acción vasodilatadora de verapamilo puede no ser suficiente para superar sus efectos inotrópicos y cronotrópico efectos negativos, lo que resulta en una disminución del gasto cardíaco. El verapamilo no parece alterar significativamente la frecuencia cardiaca en comparación con los bloqueadores beta, que disminuyen la frecuencia cardíaca y dihidropiridina antagonistas del calcio tales como nifedipina y nicardipina, que se ha demostrado que aumentar el ritmo cardíaco. verapamilo intravenoso reduce la resistencia vascular coronaria en un 24 en pacientes con enfermedad arterial coronaria, mediante la dilatación de los vasos coronarios tanto grandes como pequeñas. De este modo se aumenta el flujo sanguíneo coronario, proporcionando un beneficio potencial para este tipo de pacientes. Verapamilo tiene un efecto variable sobre el flujo sanguíneo hepático y la presión portal. Verapamilo inhibe la agregación plaquetaria inducida por el colágeno, la adrenalina (epinefrina) y adenosina difosfato (ADP), pero tiene poco o ningún efecto sobre la función renal, las concentraciones de lípidos en el plasma o la secreción de hormonas reguladoras de glucosa. concentraciones Propiedades farmacocinéticas pico en plasma verapamilo de hasta 336 g / l se alcanzan en 1 a 2 horas de una dosis oral única de verapamilo convencional de 80 a 160 mg en voluntarios sanos, pero pueden retrasarse hasta 8 horas o más después de una dosis oral única de una preparación de liberación sostenida. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas medias similares se alcanzan después de dosis diarias equivalentes de formulaciones de liberación verapamilo convencionales y sostenidas, y la biodisponibilidad de formulaciones de liberación sostenida verapamilo se aproxima al de las formulaciones convencionales. La media de la concentración plasmática máxima fue de 168 g / L de 1,2 horas después de una sola dosis de 80 o 120 mg de verapamilo convencional en pacientes hipertensos y 753 g / L después de 4 semanas de administración dos veces al día de verapamilo convencional de 120 a 240 mg. Aunque tanto en voluntarios sanos y pacientes hipertensos mayores de 90 de una sola dosis de verapamilo por vía oral se absorbe, la biodisponibilidad sistémica del fármaco está limitada a aproximadamente el 20 por extracción hepática de primer paso extenso. La biodisponibilidad se duplica aproximadamente después de la administración repetida, y se incrementa considerablemente en los pacientes con cirrosis hepática, pero no se ha modificado en los pacientes con insuficiencia renal. El verapamilo se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, con un volumen aparente de distribución en voluntarios de 113 a 418L y 257 a 406L después de la administración intravenosa y oral, respectivamente. El volumen de distribución se incrementa aún más en varios estados de enfermedad tales como la cirrosis hepática. El verapamilo es de aproximadamente 90 a las proteínas plasmáticas y de unión es independiente de la concentración de plasma en un intervalo de 35 a 1557 g / L. Las rutas metabólicas primarias de verapamilo son N y O - dealkylation desmetilación. La contribución de los metabolitos con el efecto farmacológico general es mínimo, ya que la mayoría de los metabolitos se excretan en forma de conjugados inactivos. Norverapamilo tiene alrededor de 20 de la actividad farmacológica del fármaco original. Sólo 3 de una sola dosis de verapamilo se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que aproximadamente 70 de una sola dosis se excreta en forma de metabolitos en la orina y en las heces 15. aclaramiento de verapamilo está sujeta a una considerable variación interindividual y, como se esperaba para un medicamento que sufre metabolismo hepático extenso de primer paso, el aclaramiento se reduce en pacientes con enfermedad hepática, y también en pacientes de edad avanzada. Durante la administración oral crónica con formulaciones de verapamil convencionales en voluntarios y pacientes hipertensos aclaramiento de verapamil se reduce, con un aumento correspondiente en la vida media de eliminación. Las razones de la acumulación de verapamilo durante la administración oral a largo plazo no son claros, pero una disminución en el metabolismo hepático de primer paso parece probable. Es evidente que los datos farmacocinéticos de dosis única tienen un uso limitado en la predicción de las concentraciones de verapamilo plasma en estado estacionario. Los ensayos terapéuticos en estudios controlados con placebo, formulaciones de liberación sostenida o verapamilo convencionales administrados en dosis orales diarias de 160 a 480 mg consistentemente menor en decúbito supino, de pie y sentado presión arterial hasta en un 20 en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada hipertensión esencial. control de la presión arterial durante 24 horas es similar después de 2 ó 3 dosis diarias de una formulación convencional verapamilo o una sola dosis de una formulación de liberación sostenida. En estudios comparativos, verapamilo tiene un efecto equivalente sobre la presión arterial a un tratamiento antihipertensivo tradicionales de primera línea. En comparación con bloqueantes, verapamilo por vía oral titulada 240-480 mg / día es al menos tan eficaz como propranolol 80 a 480 mg / día, atenolol 50 a 100 mg / día, metoprolol 100 a 200 mg / día o pindolol 15 mg / día . Durante el ejercicio, el verapamilo y propranolol tienen efectos similares sobre la presión arterial, tanto la presión arterial sin alterar la respuesta presora a ejercer, pero sólo disminuye el propranolol tolerancia al ejercicio en pacientes hipertensos. Aunque los datos son limitados, los estudios que comparan el fármaco con diuréticos proporcionan evidencia para el uso de verapamilo como una alternativa de tratamiento de primera línea, sobre todo en pacientes hipertensos de edad avanzada y en pacientes con baja actividad de la renina plasmática. Un estudio ha demostrado que el verapamilo de liberación sostenida tiene una eficacia antihipertensiva similar a dosis diarias de 25 mg 50 mg bemetizide más triamtereno, hidroclorotiazida 50 mg, más de 5 mg amilorida o thiabutazide 2,5 mg, más espironolactona 25 mg. Otro estudio de 4 semanas se ha demostrado que una formulación de verapamil convencional a una dosis de 320 mg / día reduce la presión arterial en posición supina por 26/18 mm Hg, en comparación con bendrofluazida 5 mg / día que redujo la presión sanguínea por 14/8 mm Hg en pacientes hipertensos. El efecto antihipertensivo de verapamil se compara favorablemente con la de otros antagonistas del calcio tales como nicardipina, diltiazem, nifedipina y nitrendipina, y con otros agentes antihipertensivos tales como metildopa o prazosina. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos comparativos con antagonistas del calcio verapamilo y otra como felodipina, isradipina nisoldipine y para aclarar la eficacia de verapamilo en la hipertensión. En pacientes con resistencia a los regímenes antihipertensivos tradicionales, verapamilo es un tratamiento eficaz de segunda línea. Por ejemplo, en pacientes con moderada a severa refractaria a la hipertensión captopril 100 mg / día en monoterapia, la adición de verapamilo 320 mg / día redujo significativamente la presión arterial sistólica y diastólica. Del mismo modo, el tratamiento verapamil y prazosina combinado redujo la presión arterial hasta en un 30/13 mm Hg en comparación con cualquiera de los fármacos se administran solos, mientras que el tratamiento con una combinación verapamil / clortalidona redujo la presión arterial diastólica por debajo de 95 mm Hg en pacientes refractarios a la monoterapia con verapamil. Aunque el efecto antihipertensivo de verapamilo y un bloqueante es beneficiosa en pacientes hipertensos, esta combinación de tratamiento debe evitarse en pacientes con deterioro de la función cardíaca debido al riesgo de depresión cardíaca severa o asistolia. El verapamilo también tiene un efecto beneficioso como un tratamiento antihipertensivo tercera línea. En pacientes con hipertensión grave resistente al tratamiento existente con un diurético y un inhibidor de la ECA, la presión arterial se redujo en un 37/22 mm Hg después de por lo menos 7 meses de la triple terapia con un inhibidor de la ECA, diuréticos y verapamilo. El verapamilo se ha utilizado con éxito variable en otros estados hipertensivos. Los pacientes con hipertensión pulmonar habían reducido la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular después de verapamilo administrada por vía oral o intravenosa, pero también se han reportado efectos adversos sobre la función del ventrículo derecho. En pacientes con hipertensión y la angina de pecho, oral verapamilo 480 mg / día tiene un antianginoso similar y efecto antihipertensivo al propranolol 320 mg / día. El verapamilo también se ha demostrado ser eficaz en la hipertensión secundaria a la enfermedad renal, en la hipertensión en el embarazo, y como una formulación intravenosa en crisis hipertensivas. Efectos Adversos La incidencia global de efectos adversos asociados con el tratamiento con verapamilo es de aproximadamente 9 y el tratamiento se retira en aproximadamente 1 de los pacientes. En más de 4200 pacientes hipertensos tratados con verapamilo de liberación sostenida 240 a la 480 mg / día, se reportaron efectos adversos en el 11,3 de los pacientes y el tratamiento fue retirada en el punto 3.2 de los pacientes. El efecto adverso más frecuente en los pacientes tratados con verapamilo es el estreñimiento que se produce en hasta el 37,6 de los pacientes, pero esto rara vez es grave y requiere la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 2 de los pacientes tratados. Otros efectos adversos no cardíacos que se produjeron en pacientes hipertensos tratados con verapamilo son dolor de cabeza (1,5), mareos (3,7), fatiga (1), rubor (1) y náuseas (1). efectos adversos cardíacos (bradicardia, palpitaciones e hipotensión ortostática) ocurrieron en menos de 1 de los pacientes hipertensos sin embargo efectos adversos cardiacos incluyendo el bloqueo cardíaco de primer y segundo grado, trastornos del auricular y la conducción ventricular se han reportado durante el tratamiento con verapamilo para otros trastornos cardíacos. trastornos de la conducción cardíaca son más comunes en los pacientes con deterioro grave de la función cardíaca, de los enfermos en tratamiento reciente o concomitante bloqueante. Otros efectos adversos que han ocurrido con poca frecuencia y tienen una posible relación causal con el tratamiento verapamil incluyen impotencia, hepatotoxicidad, trastornos del sistema nervioso central y trastornos de la piel. La retirada brusca de verapamilo después del tratamiento a largo plazo no se asoció con un fenómeno de rebote en más de 400 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio reciente y fueron tratados durante 6 meses con verapamilo oral. Dosificación y administración En pacientes con hipertensión esencial verapamilo oral como una formulación convencional debe iniciarse con 80 mg 3 veces al día y se titularon hasta 160mg 3 veces al día. Las dosis más bajas, a partir de 40 mg 3 veces al día, se pueden usar en pacientes ancianos y en pacientes con disfunción hepática. La dosis diaria recomendada de los fabricantes de preparaciones de liberación sostenida verapamilo por vía oral para el tratamiento de la hipertensión es 240 mg una vez al día, aunque a veces 120 mg una vez al día puede ser suficiente en pacientes de edad avanzada. En general, las dosis son ajustadas hasta 480 mg / día en 2 tomas, pero las dosis más altas (hasta 720 mg / día) se han utilizado en algunos pacientes. Se recomienda verapamilo por vía intravenosa 5 a 10 mg (0,075 a 0,15 mg / kg de peso corporal) administrada durante 2 minutos si se requiere un efecto antihipertensivo inmediata en los adultos. Si es necesario, 5-10 mg / h se puede administrar a través de una infusión por goteo. Las dosis intravenosas de 0,1 a 0,3 mg / kg de peso corporal se recomiendan en pacientes menores de 15 años. verapamilo por vía intravenosa no debe ser administrado a las pocas horas de un bloqueante por vía intravenosa, debido al riesgo de depresión cardíaca. tratamiento de combinación oral con agentes bloqueantes se ha administrado sin causar efectos adversos graves en pacientes con función cardiaca conservado. Varias secciones del manuscrito revisado por: L. Corea. Cardiología Clínica, Universidad de Perugia, Perugia, Italia L. X. Cubeddu. División de Farmacología Clínica, Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU. A. Doyle. 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